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Dans Les Rats de Wistar, vous incarnez l'un des quatre rats qui ont organisé l'évasion du célèbre institut Wistar. En tant que tel, vous devrez diriger votre famille pour prouver que vous êtes le plus méritant pour diriger toute la colonie. Grâce à vos extraordinaires compétences, vous pourrez explorer la Ferme jusqu'à atteindre le garde-manger pour pouvoir saisir l'appétissant fromage ; en exploitant les artefacts abandonnés par les humains à l'orée du Bois, vous créerez de nouvelles inventions et agrandirez votre repaire sous les arbres, en creusant de nouvelles pièces et en construisant de nouveaux lits.
Vous rencontrerez des rats et des souris indigènes que vous accueillerez dans votre famille et, si nécessaire, vous rendrez visite à la souris alchimiste pour obtenir un avantage supplémentaire.
Le jeu se déroule en 5 manches (égales aux 5 jours pendant lesquels se déroule le défi) et vous gagnez des points de victoire (PV) de la manière suivante :
- construire des lits
- salles d'excavation
- en résolvant des missions dans la ferme
- accueillir des souris hôtes
- construire de nouvelles inventions
- revendiquer des réalisations
À la fin de la partie, le joueur qui a le plus de PV gagne. En cas d'égalité, c'est le joueur le plus éloigné dans l'ordre du tour qui l'emporte.